Validační studie odstraňování virů: Strategie konzistence pro trojitou deklaraci NMPA/FDA/EMA

Regulační systém NMPA

Po více než 20 letech vývoje vytvořil regulační systém virové bezpečnosti NMPA relativně úplný regulační rámec. Mezi hlavní dokumenty patří: „Technické metody a směrnice pro validaci pro odstraňování/inaktivaci virů z krevních produktů z roku 2002“ (Sinopharm [2002] č.. 160) jako první zvláštní dokument s pokyny; "Obecné zásady pro technický přezkum hodnocení virové bezpečnosti produktů biologické extrakce tkáně a produktů exprese eukaryotických buněk" z roku 2005 jako základní rámec pro technický přezkum; „Technické pokyny pro validaci platforem procesu odstraňování virů pro klinické zkoušky terapeutických rekombinantních proteinových produktů (zkušební implementace) z roku 2024“ jako inovativní dokument, který poprvé zavádí koncept validace platformy; a Obecná ustanovení 0238 „Bezpečnostní kontrola virů biologických produktů“ ve vydání čínského lékopisu z roku 2025. Stojí za zmínku, že NMPA jasně uvedlo, že se bude postupně přizpůsobovat ICH Q5A (R2), a směrnice o ověřování platforem pro rok 2024 je odrazem tohoto trendu.

Regulační systém FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, která poskytuje obecné{0}}technické pokyny k návrhu, hodnocení a charakterizaci postupů odstraňování virů; a Bienální sympozium FDA o virovém clearance (naposledy v roce 2023), které poskytuje platformu pro interakci tváří v tvář-v-s regulačními orgány. Pozoruhodným rysem přístupu FDA k validaci virové clearance je to, že její dokumentace bodů k zvážení a výsledky workshopů PDA mají hluboký dopad na průmyslovou praxi.

Regulační systém EMA

Regulační rámec EMA pro virovou bezpečnost zahrnuje CPMP/BWP/268/95 Pokyny pro návrh studií virové validace (1996), které byly harmonizovány a aktualizovány s ich Q5A; pokyny EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 pro hodnocení virové bezpečnosti biotechnologických léčiv pro klinické studie, které objasňují požadavky na údaje o virové bezpečnosti pro různé fáze klinických studií; a European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) (kapitola 5.1.7 "Virová bezpečnost"). Pozoruhodným rysem EMA jsou její podrobné požadavky na statistické zpracování virových validačních studií a statistické vyhodnocení virového titru a výpočet redukčních faktorů jsou konkrétně diskutovány v příloze k CPMP/BWP/268/95.

Indikace konzistence požadavků na výběr viru

Tabulka 1 Porovnání požadavků na selekci virů označených třemi místy

Jak je vidět z tabulky 1, tři umístění jsou vysoce konzistentní v základních principech, které indikují výběr viru, a všechny vyžadují posouzení-založené na riziku, aby byly pokryty viry s různými fyzikálními a chemickými vlastnostmi, jako jsou lipidové/ne{2}}lipidové obaly, DNA/RNA a velké/malé. Tento vysoký stupeň konzistence poskytuje pevný základ pro návrh jednotného indikativního virového programu, který splňuje požadavky všech tří míst.

Zúžení konzistence požadavků na validaci modelu

Všechna tři místa vyžadují, aby redukovaný model představoval výkon odstraňování virů ve výrobním procesu a byl konzistentní v klíčových parametrech procesu. Toto je rozvedeno v ICH Q5A (R2), oddíl 6.2.2. Ve specifických požadavcích tří regulačních úřadů existují tyto jemné rozdíly: FDA a EMA kladou větší důraz na vědecké prokázání lineárního/nelineárního zesílení redukovaného modelu; NMPA předkládá explicitnější požadavky na hodnocení reprezentace produktu pro ověření redukovaného modelu v pokynech pro ověřování platformy; a EMA CPMP/BWP/268/95 poskytuje specifické metody statistického hodnocení v příloze.

Konzistence mechaniky inaktivace s požadavky na nejhorší podmínky

Všechna tři místa vyžadují, aby výzkum ověření inaktivace zahrnoval výzkum mechaniky inaktivace. NMPA "Technické metody a validační směrnice pro odstraňování/inaktivaci virů z krevních produktů" jasně požaduje, aby "byla studována dynamika virové inaktivace, včetně rychlosti virové inaktivace a křivky inaktivace". FDA také zdůraznila důležitost inaktivačních kinetických křivek při hodnocení účinnosti inaktivačních procesů na sympoziu o virovém clearance v roce 2023. Všechna tři místa vyžadují ověření za nejhorších-podmínek, ale NMPA uvádí parametry nejhoršího-případu podrobněji v pokynech pro ověření platformy.

Konzistence metod statistického výpočtu LRV

Tabulka 2 Porovnání metod statistického výpočtu LRV na třech místech

Tato tři místa jsou v metodě výpočtu LRV zcela konzistentní a všechna používají vzorec log10 (N0/N). Hlavním rozdílem je, že EMA má přísnější požadavky na hodnocení intervalu spolehlivosti (přílohy I a II poskytují podrobné statistické metody), zatímco NMPA, ačkoli doporučuje použití intervalů spolehlivosti, je nenařizuje.

Jednotný návrh řešení založený na ICH Q5A (R2)

Vzhledem k tomu, že ICH Q5A (R2) byl přijat regulačními orgány tří míst, je navržení jednotného schématu ověřování založeného na základních požadavcích Q5A (R2) nejúčinnějším způsobem, jak dosáhnout koordinace těchto tří míst. Zde je několik návrhů:

Nejprve se používá jednotná kombinace indikativních virů. Doporučuje se obsahovat alespoň následující viry: MVM nebo PPV (malý virus s lipidovým obalem), PRV nebo HSV (velký virus s lipidovým obalem), X-MuLV (retrovirový model), BVDV nebo VSV (střední virus s lipidovým obalem) a Reo-3 (virus bez lipidového obalu). Tato kombinace je schopna plně pokrýt ICH Q5A (R2) a direktivní virové požadavky tří regulačních úřadů.

Za druhé, použijte jednotný miniaturizovaný design modelu. Zajistěte, aby zmenšený model představoval komerční výrobní proces s klíčovými parametry procesu a byl plně validován podle požadavků Q5A (R2). Do validace miniaturizovaného modelu se doporučuje zahrnout porovnání atributů kvality produktu, klíčových parametrů procesu a variability procesu.

Za třetí, přijmout jednotnou metodu statistické analýzy. Pro splnění povinných požadavků EMA a doporučení NMPA/FDA se doporučuje vypočítat 95% interval spolehlivosti pro LRV ve všech validačních studiích. Zároveň se při hodnocení efektivity používají komplexní metody hodnocení, spíše než spoléhání na jeden práh.

Strategie modulárního návrhu dokumentů

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Doplňkový modul EMA - Zahrnuje doplňkové materiály pro statistickou analýzu, jak je požadováno v příloze CPMP/BWP/268/95, pokyny pro prohlášení krok-za{5}}krokem během fáze klinického hodnocení.

Vhodnost tří míst ověřená platformou

„Pokyny pro validaci platforem procesu odstraňování virů pro klinické zkoušky terapeutických rekombinantních proteinových produktů (zkouška)“ vydané NMPA v roce 2024 jsou důležitým milníkem v koordinaci těchto tří míst. Pokyny jasně uvádějí, že validace platformy je použitelná pro aplikace klinických studií pro terapeutické rekombinantní proteinové produkty produkované pomocí savčích buněk a rozsah aplikace zahrnuje tři procesy: S/D inaktivaci, inaktivaci s nízkým pH a zachycení a filtraci viru. Ačkoli se tato směrnice v současnosti vztahuje pouze na jurisdikce NMPA, její technické požadavky jsou vysoce v souladu s ICH Q5A (R2), takže při navrhování schémat ověřování platforem lze vzít v úvahu harmonizované technické normy.

Pro produkty genové terapie, ačkoli to ještě nebylo zahrnuto do rozsahu aplikace ověření platformy, má koncept ověření platformy „na základě dostatečných interních předchozích znalostí, hodnocení účinnosti odstraňování virů u jiných podobných produktů“ rovněž referenční hodnotu. S úplným přijetím ICH Q5A (R2) ze strany NMPA se očekává další rozšíření rozsahu validace platformy.

Diferencované copingové strategie

Při snaze o konzistenci je třeba věnovat zvláštní pozornost následujícím požadavkům na diferenciaci:

Požadavky na interval spolehlivosti: EMA nařizuje 95% interval spolehlivosti pro LRV, který se doporučuje standardně zahrnout do jednotného protokolu, aby se předešlo nutnosti doplňkových studií. Přestože práh NMPA větší nebo rovný 4 logům je určen hlavně pro krevní produkty, měl by být navržen tak, aby zajistil, že účinek clearance klíčových kroků procesu nebude nižší než tato úroveň.

Studie mechaniky inaktivace: NMPA výslovně vyžaduje studium mechaniky virové inaktivace, včetně rychlosti inaktivace a křivky inaktivace. Doporučuje se, aby návrhy vícebodového vzorkování byly zahrnuty do validace všech kroků inaktivace, aby byly splněny specifické požadavky NMPA. Požadavky NMPA pro třetí generaci slepého přenosu by měly být rovněž zohledněny v testovacím protokolu.

Dopředná komunikace

Vzhledem ke složitosti ověřování odstraňování virů a nepatrným rozdílům ve třech místních předpisech se důrazně doporučuje před stanovením plánu ověřování plně komunikovat s různými regulačními úřady: komunikaci s NMPA lze provádět prostřednictvím setkání Pre{0}}IND nebo obecných technických konzultačních kanálů CDE a zvláště se doporučuje komunikovat s CDE před přijetím ověření platformy. Komunikace s FDA může probíhat prostřednictvím schůzky Pre-IND nebo Pre{3}}BLA. Komunikaci s EMA lze provést prostřednictvím postupu vědeckého poradenství. Ve sdělení se navrhuje zaměřit se na racionalitu indikace selekce viru, reprezentativnost zúžení návrhu modelu, základnu pro nastavení nejhorších podmínek a zvláštní ohledy na konkrétní produkty.